# SKYSCRAPER-01研究更新：免疫疗法的新高度还是临时折戟？
最近，Genentech发布的一则消息让肿瘤免疫研究圈热闹了起来。作为Roche集团旗下的生物技术巨头，Genentech在其III期临床试验SKYSCRAPER-01中评估了tiragolumab与Tecentriq®（atezolizumab）联用对PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。然而，结果显示，这项研究在主要终点“总生存期（OS）”上未达到统计学意义的显著改善。尽管如此，研究的安全性结果与先前数据相符，也未发现新的安全信号。从高期待到冷思考，这一研究无疑引发了行业的广泛关注。
那么，这项研究看似“未能满足目标”的结果，究竟给我们带来了哪些启示？它是否说明免疫治疗的天花板已经触碰到了？今天，我想和大家一起来聊聊SKYSCRAPER-01背后的科学故事。
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## 免疫治疗的“二次革命”：TIGIT通路和tiragolumab的使命
让我们从这次研究的主角之一——tiragolumab说起。tiragolumab是一款正在研发中的免疫检查点抑制剂，而它的靶点是TIGIT（T Cell Immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。作为一个新兴的“免疫刹车”分子，TIGIT被认为是一种抑制免疫系统攻击癌细胞的关键机制。在肿瘤微环境中，高水平的TIGIT表达会削弱T细胞和自然杀伤细胞的效能，使肿瘤细胞得以逃逸免疫监视。
Genentech的思路是将tiragolumab——TIGIT抑制剂，和Tecentriq联合使用。Tecentriq已经被证明在阻断PD-L1/PD-1通路方面效果显著，通过解除T细胞抑制使其重新激活。然而，肿瘤微环境中的免疫逃逸机制往往是多层次的，仅抑制一个检查点（如PD-L1）可能不足以完全激发有效的抗肿瘤免疫应答。因此，tiragolumab的加入是一种试图“加强免疫攻击”的策略，旨在从另一个角度解除免疫抑制。
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## SKYSCRAPER-01的逻辑与不足：高期待的挑战
SKYSCRAPER-01是一个全球范围内设计的多中心、随机、双盲III期临床试验，纳入了534名PD-L1高表达、未接受过治疗的晚期或不可手术的非小细胞肺癌患者。患者按照1:1的比例被分至tiragolumab+Tecentriq组以及安慰剂+Tecentriq组，以观察tiragolumab的添加能否显著改善总生存期（OS）。
遗憾的是，尽管其联合治疗方案在此前I/II期研究中显示出了潜在的抗肿瘤活动性，最终的III期结果却止步于主要终点。换句话说，这一联合疗法未能延长患者的生存期达到显著统计学意义。
这是为什么？从学术角度看，这一结果的可能原因是多方面的：
1. **肿瘤异质性**：即使是在PD-L1高表达的患者群体中，肿瘤免疫反应的复杂性和个体差异可能使得双免疫检查点抑制并不总能奏效。
2. **多重免疫通路**：TIGIT通路只是肿瘤免疫抑制网络中的一环，其作用可能未能足够补充PD-L1抑制剂Tecentriq的效能。
3. **患者选择限制**：研究仅纳入了“PD-L1高表达”的患者群体，虽然这些患者被认为是免疫治疗的潜在获益者，但这也限制了结果的泛化性。
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## 数据之外：研究带来的启示
虽然SKYSCRAPER-01在数据上未能达到最初的期待，但并不能单纯将其归类为一场失败。从长远角度来看，这项尝试仍然为领域的发展贡献了一些重要的启示：
1. **TIGIT靶点仍具潜力**：TIGIT抑制剂的理论依据仍然站得住脚，尤其是对于那些免疫环境更抑制的“冷”肿瘤，未来的研究可以进一步探索如何选择最适合这类治疗的患者群体。
2. **联合策略仍需优化**：当前以“PD-L1+其他检查点抑制剂”作为联合免疫疗法的尝试，虽然方向正确，但优化联合方案的选择、剂量和时间表可能更为重要。
3. **从失败中寻找细分机会**：尽管研究未能在整体队列中显示疗效，亚组分析可能揭示其中的受益人群。比如，某些具有独特基因变异的小群体或肿瘤微环境的血清学标志物异常的患者。
正如Genentech在声明中所说，他们会根据这次研究的结果，对tiragolumab研究方案进行调整，并期待其他相关研究提供补充数据。科学研究的道路从来不会是一帆风顺的，失败中的每一点经验，或许都是下一次成功的开始。
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## 对患者和行业的实际意义
从患者角度来看，这次研究提示了当前免疫治疗仍非“万能钥匙”的现状。对于非小细胞肺癌，即使PD-L1高表达的情况下，现有的免疫治疗方案也并不能满足所有人的治疗需求。这或许提醒我们，在临床治疗中仍需更加个性化的策略。医生和医药公司需要通过分子诊断工具更精准地识别每位患者的最佳治疗方向。
对行业而言，SKYSCRAPER-01不仅再次证明了临床III期试验的高风险特性，更提醒着所有开发者，探索新靶点的过程中，理论模型与实际疗效之间的差距需要经过深度验证。这也对研发团队的技术能力和科学严谨性提出了更高要求。
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## 未来：失败的试验是否即将迎来逆转？
总的来说，虽然SKYSCRAPER-01未能达成主要终点，但这并不意味着tiragolumab就此失去希望。在肿瘤免疫治疗的征程中，每一项“不理想”的结果，往往都为后续研究埋下伏笔。无论从技术探索还是患者福祉的角度看，TIGIT和更多创新靶点的研究，仍是行业珍贵的财富。
所以，也想问问正在阅读这篇文章的你——你如何看待免疫治疗中“失败”的临床试验？是行业脚步太快，还是我们对免疫系统的认识还不够深刻？期待在评论区里听到你的观点和思考！
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